Se atribuye su origen al alquimista francés medieval Nicolás Flamel. La cruz aparece en muchas de sus ilustraciones y se ha dicho que es para simbolizar la relación de Flamel con la Piedra Filosofal.
En el mundo esotérico, la cruz de Flamel ha tenido muchos significados.
- La ruptura del círculo, la vida mortal y la muerte.
- Algunos estudiosos dicen que es la mezcla entre la Cruz de Cristo y el símbolo del medicina.
- Se dice también que es una alegoría bíblica que relaciona la crucifixión de Cristo con la ascensión (la serpiente se levanta en el desierto).
- A veces la serpiente está crucificada, representando la fijación de un principio volátil. Esta alegoría recuerda, según algunos, a la serpiente de bronce del Antiguo Testamento que profetizaba la crucifixión del Cristo, y también a la del gnosticismo. De hecho, los gnósticos, cuya mística influenció notablemente en la alquimia, emplearon la serpiente crucificada para evocar al Cristo en la cruz.
- Para otros, la serpiente crucificada significa la fijación de lo volátil.
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